O câncer de pâncreas é um dos tumores mais letais do mundo, com prognóstico reservado. Portanto, um modelo de predição preciso é necessário para identificar pacientes com alto risco de câncer de pâncreas, a fim de adequar o tratamento e melhorar o prognóstico desses pacientes.
Obtivemos dados de RNAseq de adenocarcinoma pancreático (PAAD) do Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) do banco de dados UCSC Xena, identificamos lncRNAs relacionados à imunidade (irlncRNAs) por meio de análise de correlação e identificamos diferenças entre tecidos de adenocarcinoma pancreático normal e do TCGA. Realizamos análises de expressão diferencial de lncRNAs (DEirlncRNAs) do TCGA e de expressão gênica tecidual (GTEx) do tecido pancreático. Análises de regressão univariada e lasso foram realizadas para construir modelos de assinatura prognóstica. Calculamos a área sob a curva (AUC) e determinamos o valor de corte ideal para identificar pacientes com adenocarcinoma pancreático de alto e baixo risco. O objetivo deste estudo foi comparar características clínicas, infiltração de células imunes, microambiente imunossupressor e resistência à quimioterapia em pacientes com câncer pancreático de alto e baixo risco.
Identificamos 20 pares de lncRNAs diferencialmente expressos (DEirlncRNAs) e agrupamos os pacientes de acordo com o valor de corte ideal. Demonstramos que nosso modelo de assinatura prognóstica apresenta desempenho significativo na predição do prognóstico de pacientes com adenocarcinoma pancreático (PAAD). A área sob a curva ROC (AUC) foi de 0,905 para a predição em 1 ano, 0,942 para a predição em 2 anos e 0,966 para a predição em 3 anos. Pacientes de alto risco apresentaram menores taxas de sobrevida e piores características clínicas. Também demonstramos que pacientes de alto risco são imunossuprimidos e podem desenvolver resistência à imunoterapia. A avaliação de medicamentos anticancerígenos, como paclitaxel, sorafenibe e erlotinibe, com base em ferramentas de predição computacional, pode ser apropriada para pacientes de alto risco com PAAD.
Em geral, nosso estudo estabeleceu um novo modelo de risco prognóstico baseado em pares de irlncRNA, que demonstrou valor prognóstico promissor em pacientes com câncer pancreático. Nosso modelo de risco prognóstico pode ajudar a diferenciar pacientes com adenocarcinoma pancreático (PAAD) que são candidatos ao tratamento clínico.
O câncer de pâncreas é um tumor maligno com baixa taxa de sobrevida em cinco anos e alto grau de malignidade. No momento do diagnóstico, a maioria dos pacientes já se encontra em estágios avançados. No contexto da pandemia de COVID-19, médicos e enfermeiros estão sob enorme pressão no tratamento de pacientes com câncer de pâncreas, e as famílias dos pacientes também enfrentam múltiplas pressões ao tomar decisões sobre o tratamento [1, 2]. Embora grandes avanços tenham sido feitos no tratamento de adenocarcinomas pancreáticos, como terapia neoadjuvante, ressecção cirúrgica, radioterapia, quimioterapia, terapia molecular direcionada e inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), apenas cerca de 9% dos pacientes sobrevivem cinco anos após o diagnóstico [3, 4]. Como os sintomas iniciais do adenocarcinoma pancreático são atípicos, os pacientes geralmente são diagnosticados com metástases em estágio avançado [5]. Portanto, para um determinado paciente, o tratamento abrangente e individualizado deve ponderar as vantagens e desvantagens de todas as opções de tratamento, não apenas para prolongar a sobrevida, mas também para melhorar a qualidade de vida [6]. Assim, um modelo de predição eficaz é necessário para avaliar com precisão o prognóstico do paciente [7]. Dessa forma, pode-se selecionar o tratamento adequado para equilibrar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com PAAD.
O prognóstico desfavorável do adenocarcinoma pancreático (PAAD) deve-se principalmente à resistência aos fármacos quimioterápicos. Nos últimos anos, os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) têm sido amplamente utilizados no tratamento de tumores sólidos [8]. No entanto, o uso de ICIs no câncer pancreático raramente apresenta sucesso [9]. Portanto, é importante identificar os pacientes que podem se beneficiar da terapia com ICIs.
O RNA não codificante longo (lncRNA) é um tipo de RNA não codificante com transcritos >200 nucleotídeos. Os lncRNAs são amplamente distribuídos e constituem cerca de 80% do transcriptoma humano [10]. Um grande número de trabalhos demonstrou que modelos prognósticos baseados em lncRNA podem prever eficazmente o prognóstico do paciente [11, 12]. Por exemplo, 18 lncRNAs relacionados à autofagia foram identificados para gerar assinaturas prognósticas no câncer de mama [13]. Outros seis lncRNAs relacionados à imunidade foram usados para estabelecer as características prognósticas do glioma [14].
Em câncer pancreático, alguns estudos estabeleceram assinaturas baseadas em lncRNA para prever o prognóstico do paciente. Uma assinatura de 3 lncRNAs foi estabelecida em adenocarcinoma pancreático com uma área sob a curva ROC (AUC) de apenas 0,742 e uma sobrevida global (SG) de 3 anos [15]. Além disso, os valores de expressão de lncRNA variam entre diferentes genomas, diferentes formatos de dados e diferentes pacientes, e o desempenho do modelo preditivo é instável. Portanto, utilizamos um novo algoritmo de modelagem, pareamento e iteração, para gerar assinaturas de lncRNA relacionadas à imunidade (irlncRNA) para criar um modelo preditivo mais preciso e estável [8].
Dados normalizados de RNAseq (FPKM) e dados clínicos de câncer pancreático do TCGA e de expressão gênica tecidual (GTEx) foram obtidos do banco de dados UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/). Arquivos GTF foram obtidos do banco de dados Ensembl (http://asia.ensembl.org) e usados para extrair perfis de expressão de lncRNA a partir do RNAseq. Genes relacionados à imunidade foram baixados do banco de dados ImmPort (http://www.immport.org) e lncRNAs relacionados à imunidade (irlncRNAs) foram identificados por meio de análise de correlação (p < 0,001, r > 0,4). Identificação de irlncRNAs diferencialmente expressos (DEirlncRNAs) através do cruzamento de irlncRNAs e lncRNAs diferencialmente expressos obtidos do banco de dados GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) na coorte TCGA-PAAD (|logFC| > 1 e FDR <0,05).
Este método já foi relatado anteriormente [8]. Especificamente, construímos X para substituir o par lncRNA A e lncRNA B. Quando o valor de expressão do lncRNA A é maior que o valor de expressão do lncRNA B, X é definido como 1; caso contrário, X é definido como 0. Portanto, podemos obter uma matriz de 0 ou -1. O eixo vertical da matriz representa cada amostra e o eixo horizontal representa cada par DEirlncRNA com um valor de 0 ou 1.
A análise de regressão univariada, seguida de regressão Lasso, foi utilizada para selecionar pares de DEirlncRNAs com valor prognóstico. A análise de regressão Lasso utilizou validação cruzada de 10 repetições, repetida 1000 vezes (p < 0,05), com 1000 estímulos aleatórios por execução. Quando a frequência de cada par de DEirlncRNA excedeu 100 vezes em 1000 ciclos, os pares de DEirlncRNA foram selecionados para construir um modelo de risco prognóstico. Em seguida, utilizamos a curva AUC para encontrar o valor de corte ideal para classificar pacientes com PAAD em grupos de alto e baixo risco. O valor da AUC de cada modelo também foi calculado e plotado como uma curva. Se a curva atingir o ponto mais alto, indicando o valor máximo da AUC, o processo de cálculo é interrompido e o modelo é considerado o melhor candidato. Modelos de curva ROC de 1, 3 e 5 anos foram construídos. Análises de regressão univariada e multivariada foram utilizadas para examinar o desempenho preditivo independente do modelo de risco prognóstico.
Utilizamos sete ferramentas para estudar as taxas de infiltração de células imunes, incluindo XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS e CIBERSORT. Os dados de infiltração de células imunes foram obtidos do banco de dados TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). A diferença no conteúdo de células imunes infiltrantes entre os grupos de alto e baixo risco do modelo construído foi analisada utilizando o teste de Wilcoxon para postos sinalizados, e os resultados são apresentados no gráfico de barras. A análise de correlação de Spearman foi realizada para analisar a relação entre os valores do escore de risco e as células imunes infiltrantes. O coeficiente de correlação resultante é apresentado como um gráfico de pirulito. O limiar de significância foi definido em p < 0,05. O procedimento foi realizado utilizando o pacote ggplot2 do R. Para examinar a relação entre o modelo e os níveis de expressão gênica associados à taxa de infiltração de células imunes, utilizamos o pacote ggstatsplot e a visualização em gráfico de violino.
Para avaliar os padrões de tratamento clínico do câncer pancreático, calculamos a IC50 de quimioterápicos comumente usados na coorte TCGA-PAAD. As diferenças nas concentrações inibitórias de 50% (IC50) entre os grupos de alto e baixo risco foram comparadas usando o teste de Wilcoxon para amostras pareadas, e os resultados são apresentados em diagramas de caixa gerados com os pacotes pRRophetic e ggplot2 no R. Todos os métodos estão em conformidade com as diretrizes e normas relevantes.
O fluxo de trabalho do nosso estudo é mostrado na Figura 1. Usando análise de correlação entre lncRNAs e genes relacionados à imunidade, selecionamos 724 irlncRNAs com p < 0,01 e r > 0,4. Em seguida, analisamos os lncRNAs diferencialmente expressos de GEPIA2 (Figura 2A). Um total de 223 irlncRNAs apresentaram expressão diferencial entre o adenocarcinoma pancreático e o tecido pancreático normal (|logFC| > 1, FDR < 0,05), denominados DEirlncRNAs.
Construção de modelos preditivos de risco. (A) Gráfico de vulcão dos lncRNAs diferencialmente expressos. (B) Distribuição dos coeficientes LASSO para 20 pares de lncRNAs diferencialmente expressos. (C) Variância de verossimilhança parcial da distribuição dos coeficientes LASSO. (D) Gráfico de floresta mostrando a análise de regressão univariada de 20 pares de lncRNAs diferencialmente expressos.
Em seguida, construímos uma matriz 0 ou 1, pareando 223 DEirlncRNAs. Um total de 13.687 pares de DEirlncRNAs foram identificados. Após análise de regressão univariada e lasso, 20 pares de DEirlncRNAs foram finalmente testados para construir um modelo de risco prognóstico (Figura 2B-D). Com base nos resultados da análise de regressão lasso e múltipla, calculamos um escore de risco para cada paciente na coorte TCGA-PAAD (Tabela 1). A AUC da curva ROC foi de 0,905 para a predição do modelo de risco em 1 ano, 0,942 para a predição em 2 anos e 0,966 para a predição em 3 anos (Figura 3A-B). Definimos um valor de corte ideal de 3,105, estratificamos os pacientes da coorte TCGA-PAAD em grupos de alto e baixo risco e plotamos os resultados de sobrevida e as distribuições de escores de risco para cada paciente (Figura 3C-E). A análise de Kaplan-Meier mostrou que a sobrevida dos pacientes com PAAD no grupo de alto risco foi significativamente menor do que a dos pacientes no grupo de baixo risco (p < 0,001) (Figura 3F).
Validade dos modelos de risco prognóstico. (A) Curva ROC do modelo de risco prognóstico. (B) Curvas ROC dos modelos de risco prognóstico para 1, 2 e 3 anos. (C) Curva ROC do modelo de risco prognóstico. Mostra o ponto de corte ideal. (D) Distribuição do estado de sobrevida (D) e escores de risco (E). (F) Análise de Kaplan-Meier de pacientes com DAAP em grupos de alto e baixo risco.
Avaliamos ainda as diferenças nos escores de risco de acordo com as características clínicas. O gráfico de dispersão (Figura 4A) mostra a relação geral entre as características clínicas e os escores de risco. Em particular, pacientes mais velhos apresentaram escores de risco mais elevados (Figura 4B). Além disso, pacientes com estágio II apresentaram escores de risco mais altos do que pacientes com estágio I (Figura 4C). Em relação ao grau tumoral em pacientes com adenocarcinoma pancreático (PAAD), pacientes com grau 3 apresentaram escores de risco mais altos do que pacientes com graus 1 e 2 (Figura 4D). Realizamos ainda análises de regressão univariada e multivariada e demonstramos que o escore de risco (p < 0,001) e a idade (p = 0,045) foram fatores prognósticos independentes em pacientes com PAAD (Figura 5A-B). A curva ROC demonstrou que o escore de risco foi superior a outras características clínicas na predição da sobrevida em 1, 2 e 3 anos de pacientes com PAAD (Figura 5C-E).
Características clínicas dos modelos de risco prognóstico. O histograma (A) mostra (B) a idade, (C) o estágio do tumor, (D) o grau do tumor, o escore de risco e o sexo dos pacientes na coorte TCGA-PAAD. **p < 0,01
Análise preditiva independente de modelos de risco prognóstico. (AB) Análises de regressão univariada (A) e multivariada (B) de modelos de risco prognóstico e características clínicas. (CE) Curvas ROC de 1, 2 e 3 anos para modelos de risco prognóstico e características clínicas.
Portanto, examinamos a relação entre o tempo e os escores de risco. Descobrimos que o escore de risco em pacientes com adenocarcinoma pancreático (PAAD) apresentou correlação inversa com células T CD8+ e células NK (Figura 6A), indicando supressão da função imunológica no grupo de alto risco. Também avaliamos a diferença na infiltração de células imunes entre os grupos de alto e baixo risco e encontramos os mesmos resultados (Figura 7). Houve menor infiltração de células T CD8+ e células NK no grupo de alto risco. Nos últimos anos, os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) têm sido amplamente utilizados no tratamento de tumores sólidos. No entanto, o uso de ICIs no câncer pancreático raramente obteve sucesso. Portanto, avaliamos a expressão de genes de checkpoint imunológico nos grupos de alto e baixo risco. Descobrimos que CTLA-4 e CD161 (KLRB1) estavam superexpressos no grupo de baixo risco (Figura 6B-G), indicando que pacientes com PAAD no grupo de baixo risco podem ser sensíveis a ICIs.
Análise de correlação entre o modelo de risco prognóstico e a infiltração de células imunes. (A) Correlação entre o modelo de risco prognóstico e a infiltração de células imunes. (BG) Indica a expressão gênica nos grupos de alto e baixo risco. (HK) Valores de IC50 para fármacos anticancerígenos específicos nos grupos de alto e baixo risco. *p < 0,05, **p < 0,01, ns = não significativo
Avaliamos ainda a associação entre os escores de risco e os agentes quimioterápicos comuns na coorte TCGA-PAAD. Investigamos os fármacos antineoplásicos comumente utilizados no câncer pancreático e analisamos as diferenças em seus valores de IC50 entre os grupos de alto e baixo risco. Os resultados mostraram que o valor de IC50 do AZD.2281 (olaparibe) foi maior no grupo de alto risco, indicando que os pacientes com adenocarcinoma pancreático (PAAD) nesse grupo podem ser resistentes ao tratamento com AZD.2281 (Figura 6H). Além disso, os valores de IC50 do paclitaxel, sorafenibe e erlotinibe foram menores no grupo de alto risco (Figuras 6I-K). Identificamos ainda 34 fármacos antineoplásicos com valores de IC50 mais altos no grupo de alto risco e 34 fármacos antineoplásicos com valores de IC50 mais baixos no mesmo grupo (Tabela 2).
É inegável que lncRNAs, mRNAs e miRNAs existem amplamente e desempenham um papel crucial no desenvolvimento do câncer. Há ampla evidência que apoia o importante papel do mRNA ou miRNA na predição da sobrevida global em diversos tipos de câncer. Sem dúvida, muitos modelos de risco prognóstico também são baseados em lncRNAs. Por exemplo, estudos de Luo et al. mostraram que o LINC01094 desempenha um papel fundamental na proliferação e metástase do câncer pancreático, e a alta expressão de LINC01094 indica baixa sobrevida em pacientes com câncer pancreático [16]. O estudo apresentado por Lin et al. mostrou que a subexpressão do lncRNA FLVCR1-AS1 está associada a um prognóstico ruim em pacientes com câncer pancreático [17]. No entanto, lncRNAs relacionados à imunidade são relativamente menos discutidos em termos de predição da sobrevida global de pacientes com câncer. Recentemente, um grande volume de trabalho tem se concentrado na construção de modelos de risco prognóstico para predizer a sobrevida de pacientes com câncer e, assim, ajustar os métodos de tratamento [18, 19, 20]. Há um reconhecimento crescente do importante papel dos infiltrados imunes na iniciação, progressão e resposta do câncer a tratamentos como a quimioterapia. Numerosos estudos confirmaram que as células imunes infiltrantes do tumor desempenham um papel crítico na resposta à quimioterapia citotóxica [21, 22, 23]. O microambiente imune tumoral é um fator importante na sobrevida de pacientes com câncer [24, 25]. A imunoterapia, especialmente a terapia com inibidores de checkpoint imunológico (ICI), é amplamente utilizada no tratamento de tumores sólidos [26]. Genes relacionados à imunidade são amplamente utilizados para construir modelos de risco prognóstico. Por exemplo, Su et al. utilizaram um modelo de risco prognóstico relacionado à imunidade baseado em genes codificadores de proteínas para prever o prognóstico de pacientes com câncer de ovário [27]. Genes não codificadores, como os lncRNAs, também são adequados para a construção de modelos de risco prognóstico [28, 29, 30]. Luo et al. testaram quatro lncRNAs relacionados à imunidade e construíram um modelo preditivo para o risco de câncer cervical [31]. Khan et al. Um total de 32 transcrições diferencialmente expressas foram identificadas e, com base nisso, um modelo de previsão com 5 transcrições significativas foi estabelecido, o qual foi proposto como uma ferramenta altamente recomendada para prever a rejeição aguda comprovada por biópsia após o transplante renal [32].
A maioria desses modelos se baseia nos níveis de expressão gênica, sejam genes codificadores de proteínas ou genes não codificadores. No entanto, o mesmo gene pode apresentar valores de expressão diferentes em genomas distintos, formatos de dados variados e em diferentes pacientes, o que leva a estimativas instáveis em modelos preditivos. Neste estudo, construímos um modelo adequado com dois pares de lncRNAs, independentemente dos valores exatos de expressão.
Neste estudo, identificamos pela primeira vez o irlncRNA por meio de análise de correlação com genes relacionados à imunidade. Selecionamos 223 DEirlncRNAs por hibridização com lncRNAs diferencialmente expressos. Em seguida, construímos uma matriz 0 ou 1 com base no método de pareamento de DEirlncRNAs publicado [31]. Posteriormente, realizamos análises de regressão univariada e lasso para identificar pares de DEirlncRNAs prognósticos e construir um modelo preditivo de risco. Além disso, analisamos a associação entre os escores de risco e as características clínicas em pacientes com PAAD. Descobrimos que nosso modelo prognóstico de risco, como um fator prognóstico independente em pacientes com PAAD, pode diferenciar efetivamente pacientes de alto grau de pacientes de baixo grau e vice-versa. Ademais, os valores da AUC da curva ROC do modelo prognóstico de risco foram de 0,905 para a previsão de 1 ano, 0,942 para a previsão de 2 anos e 0,966 para a previsão de 3 anos.
Pesquisadores relataram que pacientes com maior infiltração de células T CD8+ eram mais sensíveis ao tratamento com ICI [33]. Um aumento no conteúdo de células citotóxicas, células NK CD56, células NK e células T CD8+ no microambiente imunológico tumoral pode ser uma das razões para o efeito supressor do tumor [34]. Estudos anteriores mostraram que níveis mais elevados de células T CD4(+) e CD8(+) infiltrantes no tumor estavam significativamente associados a uma maior sobrevida [35]. Baixa infiltração de células T CD8+, baixa carga de neoantígenos e um microambiente tumoral altamente imunossupressor levam à falta de resposta à terapia com ICI [36]. Descobrimos que o escore de risco estava negativamente correlacionado com células T CD8+ e células NK, indicando que pacientes com escores de risco elevados podem não ser adequados para o tratamento com ICI e apresentam pior prognóstico.
CD161 é um marcador de células natural killer (NK). Células T transduzidas com CAR CD8+CD161+ mediam eficácia antitumoral in vivo aprimorada em modelos de xenoenxerto de adenocarcinoma ductal pancreático HER2+ [37]. Os inibidores de checkpoint imunológico têm como alvo a proteína 4 associada ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) e as vias da proteína 1 de morte celular programada (PD-1)/ligante 1 de morte celular programada (PD-L1) e apresentam grande potencial em diversas áreas. A expressão de CTLA-4 e CD161 (KLRB1) é menor em grupos de alto risco, indicando ainda que pacientes com escores de alto risco podem não ser elegíveis para tratamento com ICI. [38]
Para encontrar opções de tratamento adequadas para pacientes de alto risco, analisamos vários medicamentos anticancerígenos e descobrimos que paclitaxel, sorafenibe e erlotinibe, amplamente utilizados em pacientes com adenocarcinoma pancreático (PAAD), podem ser adequados para pacientes de alto risco com PAAD [33]. Zhang et al. descobriram que mutações em qualquer via de resposta a danos no DNA (DDR) podem levar a um prognóstico ruim em pacientes com câncer de próstata [39]. O estudo POLO (Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing) mostrou que o tratamento de manutenção com olaparibe prolongou a sobrevida livre de progressão em comparação com placebo após quimioterapia de primeira linha à base de platina em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático e mutações germinativas BRCA1/2 [40]. Isso proporciona um otimismo significativo de que os resultados do tratamento melhorarão significativamente nesse subgrupo de pacientes. Neste estudo, o valor de IC50 do AZD.2281 (olaparibe) foi maior no grupo de alto risco, indicando que pacientes com PAAD no grupo de alto risco podem ser resistentes ao tratamento com AZD.2281.
Os modelos de previsão neste estudo produzem bons resultados, mas baseiam-se em previsões analíticas. Como confirmar esses resultados com dados clínicos é uma questão importante. A ultrassonografia endoscópica com aspiração por agulha fina (USE-AAF) tornou-se um método indispensável para o diagnóstico de lesões pancreáticas sólidas e extrapancreáticas, com sensibilidade de 85% e especificidade de 98% [41]. O advento das agulhas de biópsia por agulha fina guiada por ultrassonografia endoscópica (USE-BAF) baseia-se principalmente nas vantagens percebidas em relação à AAF, como maior precisão diagnóstica, obtenção de amostras que preservam a estrutura histológica e, portanto, geração de tecido imune, que é crucial para certos diagnósticos e colorações especiais [42]. Uma revisão sistemática da literatura confirmou que as agulhas de BAF (especialmente 22G) demonstram a maior eficiência na coleta de tecido de massas pancreáticas [43]. Clinicamente, apenas um pequeno número de pacientes é elegível para cirurgia radical, e a maioria apresenta tumores inoperáveis no momento do diagnóstico inicial. Na prática clínica, apenas uma pequena proporção de pacientes é elegível para cirurgia radical, pois a maioria apresenta tumores inoperáveis no momento do diagnóstico inicial. Após a confirmação patológica por EUS-FNB e outros métodos, o tratamento não cirúrgico padronizado, como a quimioterapia, é geralmente escolhido. Nosso programa de pesquisa subsequente visa testar o modelo prognóstico deste estudo em coortes cirúrgicas e não cirúrgicas por meio de uma análise retrospectiva.
Em geral, nosso estudo estabeleceu um novo modelo de risco prognóstico baseado em pares de irlncRNA, que demonstrou valor prognóstico promissor em pacientes com câncer pancreático. Nosso modelo de risco prognóstico pode ajudar a diferenciar pacientes com adenocarcinoma pancreático (PAAD) que são candidatos ao tratamento clínico.
Os conjuntos de dados utilizados e analisados no presente estudo estão disponíveis mediante solicitação razoável ao autor correspondente.
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Data da publicação: 22/09/2023