O câncer de pâncreas é um dos tumores mais mortais do mundo, com mau prognóstico.Portanto, é necessário um modelo de predição preciso para identificar pacientes com alto risco de câncer de pâncreas para adequar o tratamento e melhorar o prognóstico desses pacientes.
Obtivemos dados de RNAseq de adenocarcinoma pancreático (PAAD) do Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) do banco de dados UCSC Xena, identificamos lncRNAs relacionados ao sistema imunológico (irlncRNAs) através de análise de correlação e identificamos diferenças entre TCGA e tecidos normais de adenocarcinoma pancreático.DEirlncRNA) de TCGA e expressão genotípica de tecido (GTEx) de tecido pancreático.Outras análises de regressão univariada e laço foram realizadas para construir modelos de assinatura prognóstica.Em seguida, calculamos a área sob a curva e determinamos o valor de corte ideal para identificar pacientes com adenocarcinoma pancreático de alto e baixo risco.Comparar características clínicas, infiltração de células imunes, microambiente imunossupressor e resistência à quimioterapia em pacientes com câncer de pâncreas de alto e baixo risco.
Identificamos 20 pares de DEirlncRNA e agrupamos os pacientes de acordo com o valor de corte ideal.Demonstramos que nosso modelo de assinatura prognóstica tem desempenho significativo na previsão do prognóstico de pacientes com DAAP.A AUC da curva ROC é 0,905 para a previsão de 1 ano, 0,942 para a previsão de 2 anos e 0,966 para a previsão de 3 anos.Pacientes de alto risco apresentaram menores taxas de sobrevida e piores características clínicas.Também demonstramos que pacientes de alto risco são imunossuprimidos e podem desenvolver resistência à imunoterapia.A avaliação de medicamentos anticâncer, como paclitaxel, sorafenibe e erlotinibe, com base em ferramentas de predição computacional, pode ser apropriada para pacientes de alto risco com DAAP.
No geral, nosso estudo estabeleceu um novo modelo de risco prognóstico baseado em irlncRNA pareado, que mostrou valor prognóstico promissor em pacientes com câncer de pâncreas.Nosso modelo de risco prognóstico pode ajudar a diferenciar os pacientes com DAAP que são adequados para tratamento médico.
O câncer de pâncreas é um tumor maligno com baixa taxa de sobrevida em cinco anos e alto grau.No momento do diagnóstico, a maioria dos pacientes já se encontra em estágio avançado.No contexto da epidemia de COVID-19, médicos e enfermeiros estão sob enorme pressão no tratamento de pacientes com cancro do pâncreas, e as famílias dos pacientes também enfrentam múltiplas pressões na tomada de decisões de tratamento [1, 2].Embora grandes avanços tenham sido feitos no tratamento de DOADs, como terapia neoadjuvante, ressecção cirúrgica, radioterapia, quimioterapia, terapia molecular direcionada e inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), apenas cerca de 9% dos pacientes sobrevivem cinco anos após o diagnóstico [3 ].], 4].Como os sintomas iniciais do adenocarcinoma pancreático são atípicos, os pacientes geralmente são diagnosticados com metástases em estágio avançado [5].Portanto, para um determinado paciente, o tratamento abrangente e individualizado deve pesar as vantagens e desvantagens de todas as opções de tratamento, não apenas para prolongar a sobrevida, mas também para melhorar a qualidade de vida [6].Portanto, um modelo de predição eficaz é necessário para avaliar com precisão o prognóstico de um paciente [7].Assim, o tratamento adequado pode ser selecionado para equilibrar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com DAAP.
O mau prognóstico da PAAD deve-se principalmente à resistência aos quimioterápicos.Nos últimos anos, os inibidores do checkpoint imunológico têm sido amplamente utilizados no tratamento de tumores sólidos [8].No entanto, o uso de ICIs no câncer de pâncreas raramente é bem-sucedido [9].Portanto, é importante identificar os pacientes que podem se beneficiar da terapia com ICI.
RNA não codificante longo (lncRNA) é um tipo de RNA não codificante com transcrições> 200 nucleotídeos.Os LncRNAs são difundidos e constituem cerca de 80% do transcriptoma humano [10].Um grande conjunto de trabalhos mostrou que modelos prognósticos baseados em lncRNA podem prever efetivamente o prognóstico do paciente [11, 12].Por exemplo, 18 lncRNAs relacionados à autofagia foram identificados para gerar assinaturas prognósticas no câncer de mama [13].Seis outros lncRNAs relacionados ao sistema imunológico foram usados para estabelecer as características prognósticas do glioma [14].
No câncer de pâncreas, alguns estudos estabeleceram assinaturas baseadas em lncRNA para prever o prognóstico do paciente.Uma assinatura 3-lncRNA foi estabelecida no adenocarcinoma pancreático com uma área sob a curva ROC (AUC) de apenas 0,742 e uma sobrevida global (SG) de 3 anos [15].Além disso, os valores de expressão de lncRNA variam entre diferentes genomas, diferentes formatos de dados e diferentes pacientes, e o desempenho do modelo preditivo é instável.Portanto, usamos um novo algoritmo de modelagem, emparelhamento e iteração, para gerar assinaturas de lncRNA relacionadas à imunidade (irlncRNA) para criar um modelo preditivo mais preciso e estável [8].
Dados normalizados de RNAseq (FPKM) e dados clínicos de câncer de pâncreas TCGA e expressão genotípica de tecido (GTEx) foram obtidos do banco de dados UCSC XENA (//xenabrowser.net/datapages/).Os arquivos GTF foram obtidos do banco de dados Ensembl (//asia.ensembl.org) e usados para extrair perfis de expressão de lncRNA do RNAseq.Baixamos genes relacionados à imunidade do banco de dados ImmPort (//www.immport.org) e identificamos lncRNAs relacionados à imunidade (irlncRNAs) usando análise de correlação (p <0,001, r> 0,4).Identificação de irlncRNAs diferencialmente expressos (DEirlncRNAs) cruzando irlncRNAs e lncRNAs diferencialmente expressos obtidos do banco de dados GEPIA2 (//gepia2.cancer-pku.cn/#index) na coorte TCGA-PAAD (|logFC| > 1 e FDR ) <0,05).
Este método foi relatado anteriormente [8].Especificamente, construímos X para substituir o lncRNA A e o lncRNA B emparelhados. Quando o valor de expressão de lncRNA A é maior que o valor de expressão de lncRNA B, X é definido como 1, caso contrário, X é definido como 0. Portanto, podemos obter uma matriz de 0 ou – 1. O eixo vertical da matriz representa cada amostra, e o eixo horizontal representa cada par DEirlncRNA com um valor de 0 ou 1.
A análise de regressão univariada seguida de regressão Lasso foi utilizada para rastrear pares prognósticos de DEirlncRNA.A análise de regressão laço utilizou validação cruzada de 10 vezes repetida 1.000 vezes (p < 0,05), com 1.000 estímulos aleatórios por execução.Quando a frequência de cada par DEirlncRNA excedeu 100 vezes em 1000 ciclos, os pares DEirlncRNA foram selecionados para construir um modelo de risco prognóstico.Em seguida, usamos a curva AUC para encontrar o valor de corte ideal para classificar os pacientes com DAAP em grupos de alto e baixo risco.O valor da AUC de cada modelo também foi calculado e traçado como uma curva.Se a curva atingir o ponto mais alto indicando o valor máximo de AUC, o processo de cálculo é interrompido e o modelo é considerado o melhor candidato.Foram construídos modelos de curva ROC de 1, 3 e 5 anos.Análises de regressão univariada e multivariada foram utilizadas para examinar o desempenho preditivo independente do modelo de risco prognóstico.
Use sete ferramentas para estudar as taxas de infiltração de células imunológicas, incluindo XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS e CIBERSORT.Os dados de infiltração de células imunológicas foram baixados do banco de dados TIMER2 (//timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3).A diferença no conteúdo de células infiltrantes imunológicas entre os grupos de alto e baixo risco do modelo construído foi analisada usando o teste de postos sinalizados de Wilcoxon, os resultados são mostrados no gráfico quadrado.A análise de correlação de Spearman foi realizada para analisar a relação entre os valores do escore de risco e as células infiltrantes imunológicas.O coeficiente de correlação resultante é mostrado como um pirulito.O limite de significância foi estabelecido em p < 0,05.O procedimento foi realizado utilizando o pacote R ggplot2.Para examinar a relação entre o modelo e os níveis de expressão gênica associados à taxa de infiltração de células imunes, realizamos o pacote ggstatsplot e a visualização do gráfico de violino.
Para avaliar os padrões de tratamento clínico do câncer de pâncreas, calculamos o IC50 dos medicamentos quimioterápicos comumente usados na coorte TCGA-PAAD.As diferenças nas meias concentrações inibitórias (IC50) entre grupos de alto e baixo risco foram comparadas usando o teste de postos sinalizados de Wilcoxon, e os resultados são mostrados como boxplots gerados usando pRRophetic e ggplot2 em R. Todos os métodos estão em conformidade com diretrizes e normas relevantes.
O fluxo de trabalho do nosso estudo é mostrado na Figura 1. Usando análise de correlação entre lncRNAs e genes relacionados à imunidade, selecionamos 724 irlncRNAs com p <0,01 e r> 0,4.Em seguida, analisamos os lncRNAs expressos diferencialmente de GEPIA2 (Figura 2A).Um total de 223 irlncRNAs foram expressos diferencialmente entre o adenocarcinoma pancreático e o tecido pancreático normal (|logFC| > 1, FDR <0,05), denominados DEirlncRNAs.
Construção de modelos preditivos de risco.(A) Gráfico de vulcão de lncRNAs expressos diferencialmente.(B) Distribuição de coeficientes de laço para 20 pares de DEirlncRNA.(C) Variância de verossimilhança parcial da distribuição do coeficiente LASSO.(D) Forest plot mostrando análise de regressão univariada de 20 pares de DEirlncRNA.
Em seguida, construímos uma matriz 0 ou 1 emparelhando 223 DEirlncRNAs.Um total de 13.687 pares de DEirlncRNA foram identificados.Após análise de regressão univariada e laço, 20 pares de DEirlncRNA foram finalmente testados para construir um modelo de risco prognóstico (Figura 2B-D).Com base nos resultados do Lasso e da análise de regressão múltipla, calculamos um escore de risco para cada paciente da coorte TCGA-PAAD (Tabela 1).Com base nos resultados da análise de regressão laço, calculamos um escore de risco para cada paciente da coorte TCGA-PAAD.A AUC da curva ROC foi de 0,905 para a previsão do modelo de risco de 1 ano, 0,942 para a previsão de 2 anos e 0,966 para a previsão de 3 anos (Figura 3A-B).Estabelecemos um valor de corte ideal de 3,105, estratificamos os pacientes da coorte TCGA-PAAD em grupos de alto e baixo risco e traçamos os resultados de sobrevivência e as distribuições de pontuação de risco para cada paciente (Figura 3C-E).A análise de Kaplan-Meier mostrou que a sobrevida dos pacientes com DAAP no grupo de alto risco foi significativamente menor do que a dos pacientes do grupo de baixo risco (p < 0,001) (Figura 3F).
Validade dos modelos de risco prognóstico.(A) ROC do modelo de risco prognóstico.(B) Modelos de risco prognóstico ROC de 1, 2 e 3 anos.(C) ROC do modelo de risco prognóstico.Mostra o ponto de corte ideal.(DE) Distribuição do status de sobrevivência (D) e escores de risco (E).(F) Análise de Kaplan-Meier de pacientes com PAAD em grupos de alto e baixo risco.
Avaliamos ainda as diferenças nos escores de risco por características clínicas.O gráfico de tiras (Figura 4A) mostra a relação geral entre características clínicas e escores de risco.Em particular, os pacientes mais velhos apresentaram escores de risco mais elevados (Figura 4B).Além disso, pacientes com estágio II apresentaram escores de risco mais elevados do que pacientes com estágio I (Figura 4C).Em relação ao grau tumoral em pacientes com DAAP, os pacientes de grau 3 apresentaram escores de risco mais elevados do que os pacientes de grau 1 e 2 (Figura 4D).Realizamos ainda análises de regressão univariada e multivariada e demonstramos que o escore de risco (p < 0,001) e a idade (p = 0,045) eram fatores prognósticos independentes em pacientes com DAAP (Figura 5A-B).A curva ROC demonstrou que o escore de risco foi superior a outras características clínicas na previsão da sobrevida em 1, 2 e 3 anos de pacientes com DAAP (Figura 5C-E).
Características clínicas dos modelos de risco prognóstico.O histograma (A) mostra (B) idade, (C) estágio do tumor, (D) grau do tumor, escore de risco e sexo dos pacientes da coorte TCGA-PAAD.**p < 0,01
Análise preditiva independente de modelos de risco prognóstico.(AB) Análises de regressão univariada (A) e multivariada (B) de modelos de risco prognóstico e características clínicas.(CE) ROC de 1, 2 e 3 anos para modelos de risco prognóstico e características clínicas
Portanto, examinamos a relação entre tempo e escores de risco.Descobrimos que o escore de risco em pacientes com PAAD foi inversamente correlacionado com células T CD8+ e células NK (Figura 6A), indicando função imunológica suprimida no grupo de alto risco.Também avaliamos a diferença na infiltração de células imunes entre os grupos de alto e baixo risco e encontramos os mesmos resultados (Figura 7).Houve menos infiltração de células T CD8+ e células NK no grupo de alto risco.Nos últimos anos, os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICIs) têm sido amplamente utilizados no tratamento de tumores sólidos.No entanto, o uso de ICIs no câncer de pâncreas raramente teve sucesso.Portanto, avaliamos a expressão de genes de checkpoint imunológico em grupos de alto e baixo risco.Descobrimos que CTLA-4 e CD161 (KLRB1) foram superexpressos no grupo de baixo risco (Figura 6B-G), indicando que os pacientes com PAAD no grupo de baixo risco podem ser sensíveis à ICI.
Análise de correlação do modelo de risco prognóstico e infiltração de células imunes.(A) Correlação entre modelo de risco prognóstico e infiltração de células imunes.(BG) Indica expressão gênica em grupos de alto e baixo risco.(HK) Valores IC50 para medicamentos anticâncer específicos em grupos de alto e baixo risco.*p < 0,05, **p < 0,01, ns = não significativo
Avaliamos ainda a associação entre escores de risco e agentes quimioterápicos comuns na coorte TCGA-PAAD.Procuramos medicamentos anticâncer comumente usados no câncer de pâncreas e analisamos as diferenças em seus valores de IC50 entre grupos de alto e baixo risco.Os resultados mostraram que o valor IC50 de AZD.2281 (olaparibe) foi maior no grupo de alto risco, indicando que os pacientes com PAAD no grupo de alto risco podem ser resistentes ao tratamento com AZD.2281 (Figura 6H).Além disso, os valores de IC50 de paclitaxel, sorafenibe e erlotinibe foram menores no grupo de alto risco (Figura 6I-K).Identificamos ainda 34 medicamentos anticâncer com valores de IC50 mais elevados no grupo de alto risco e 34 medicamentos anticâncer com valores de IC50 mais baixos no grupo de alto risco (Tabela 2).
Não se pode negar que lncRNAs, mRNAs e miRNAs existem amplamente e desempenham um papel crucial no desenvolvimento do câncer.Existem amplas evidências que apoiam o importante papel do mRNA ou miRNA na previsão da sobrevida global em vários tipos de câncer.Sem dúvida, muitos modelos de risco prognóstico também são baseados em lncRNAs.Por exemplo, Luo et al.Estudos demonstraram que o LINC01094 desempenha um papel fundamental na proliferação e metástase do PC, e a alta expressão de LINC01094 indica baixa sobrevida de pacientes com câncer de pâncreas [16].O estudo apresentado por Lin et al.Estudos demonstraram que a regulação negativa do lncRNA FLVCR1-AS1 está associada a um mau prognóstico em pacientes com câncer de pâncreas [17].No entanto, os lncRNAs relacionados à imunidade são relativamente menos discutidos em termos de previsão da sobrevida global de pacientes com câncer.Recentemente, uma grande quantidade de trabalho tem sido focada na construção de modelos de risco prognóstico para prever a sobrevivência de pacientes com câncer e, assim, ajustar os métodos de tratamento [18, 19, 20].Há um reconhecimento crescente do importante papel dos infiltrados imunológicos no início, progressão e resposta do câncer a tratamentos como a quimioterapia.Numerosos estudos confirmaram que as células imunes que se infiltram no tumor desempenham um papel crítico na resposta à quimioterapia citotóxica [21, 22, 23].O microambiente imunológico do tumor é um fator importante na sobrevivência de pacientes com tumor [24, 25].A imunoterapia, especialmente a terapia ICI, é amplamente utilizada no tratamento de tumores sólidos [26].Genes relacionados ao sistema imunológico são amplamente utilizados para construir modelos de risco prognóstico.Por exemplo, Su et al.O modelo de risco prognóstico relacionado ao sistema imunológico é baseado em genes codificadores de proteínas para prever o prognóstico de pacientes com câncer de ovário [27].Genes não codificantes, como lncRNAs, também são adequados para a construção de modelos de risco prognóstico [28, 29, 30].Luo et al testaram quatro lncRNAs relacionados ao sistema imunológico e construíram um modelo preditivo para o risco de câncer cervical [31].Khan et al.Um total de 32 transcritos expressos diferencialmente foram identificados e, com base nisso, foi estabelecido um modelo de predição com 5 transcritos significativos, que foi proposto como uma ferramenta altamente recomendada para prever rejeição aguda comprovada por biópsia após transplante renal [32].
A maioria desses modelos é baseada em níveis de expressão gênica, sejam genes codificadores de proteínas ou genes não codificadores.No entanto, o mesmo gene pode ter diferentes valores de expressão em diferentes genomas, formatos de dados e em diferentes pacientes, levando a estimativas instáveis em modelos preditivos.Neste estudo, construímos um modelo razoável com dois pares de lncRNAs, independentes dos valores exatos de expressão.
Neste estudo, identificamos o irlncRNA pela primeira vez através de análise de correlação com genes relacionados à imunidade.Selecionamos 223 DEirlncRNAs por hibridização com lncRNAs expressos diferencialmente.Em segundo lugar, construímos uma matriz 0 ou 1 com base no método de emparelhamento DEirlncRNA publicado [31].Em seguida, realizamos análises de regressão univariada e laço para identificar pares prognósticos de DEirlncRNA e construir um modelo de risco preditivo.Analisamos ainda a associação entre escores de risco e características clínicas em pacientes com DAAP.Descobrimos que nosso modelo de risco prognóstico, como fator prognóstico independente em pacientes com DAAP, pode efetivamente diferenciar pacientes de alto grau de pacientes de baixo grau e pacientes de alto grau de pacientes de baixo grau.Além disso, os valores de AUC da curva ROC do modelo de risco prognóstico foram 0,905 para a previsão de 1 ano, 0,942 para a previsão de 2 anos e 0,966 para a previsão de 3 anos.
Os pesquisadores relataram que pacientes com maior infiltração de células T CD8 + eram mais sensíveis ao tratamento com ICI [33].Um aumento no conteúdo de células citotóxicas, células NK CD56, células NK e células T CD8 + no microambiente imunológico do tumor pode ser uma das razões para o efeito supressor do tumor [34].Estudos anteriores mostraram que níveis mais elevados de CD4 (+) T e CD8 (+) T infiltrantes de tumor estavam significativamente associados a uma sobrevida mais longa [35].A infiltração deficiente de células T CD8, a baixa carga de neoantígenos e um microambiente tumoral altamente imunossupressor levam à falta de resposta à terapia com ICI [36].Descobrimos que o escore de risco foi negativamente correlacionado com células T CD8+ e células NK, indicando que pacientes com escores de alto risco podem não ser adequados para tratamento com ICI e ter pior prognóstico.
CD161 é um marcador de células natural killer (NK).Células T CD8 + CD161 + transduzidas por CAR medeiam maior eficácia antitumoral in vivo em modelos de xenoenxerto de adenocarcinoma ductal pancreático HER2 + [37].Os inibidores do ponto de verificação imunológico têm como alvo a proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e as vias da proteína 1 de morte celular programada (PD-1)/ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) e têm grande potencial em muitas áreas.A expressão de CTLA-4 e CD161 (KLRB1) é menor em grupos de alto risco, indicando ainda que pacientes com escores de alto risco podem não ser elegíveis para tratamento com ICI.[38]
Para encontrar opções de tratamento adequadas para pacientes de alto risco, analisamos vários medicamentos anticâncer e descobrimos que paclitaxel, sorafenibe e erlotinibe, amplamente utilizados em pacientes com DAAP, podem ser adequados para pacientes de alto risco com DAAP.[33].Zhang et al descobriram que mutações em qualquer via de resposta a danos no DNA (DDR) podem levar a um mau prognóstico em pacientes com câncer de próstata [39].O estudo Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing (POLO) mostrou que o tratamento de manutenção com olaparibe prolongou a sobrevida livre de progressão em comparação com o placebo após quimioterapia de primeira linha à base de platina em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático e mutações germinativas BRCA1/2 [40].Isto proporciona um otimismo significativo de que os resultados do tratamento irão melhorar significativamente neste subgrupo de pacientes.Neste estudo, o valor IC50 de AZD.2281 (olaparibe) foi maior no grupo de alto risco, indicando que os pacientes com PAAD no grupo de alto risco podem ser resistentes ao tratamento com AZD.2281.
Os modelos de previsão neste estudo produzem bons resultados de previsão, mas são baseados em previsões analíticas.Como confirmar estes resultados com dados clínicos é uma questão importante.A ultrassonografia aspirativa endoscópica com agulha fina (EUS-FNA) tornou-se um método indispensável para o diagnóstico de lesões pancreáticas sólidas e extrapancreáticas com sensibilidade de 85% e especificidade de 98% [41].O advento das agulhas de biópsia por agulha fina (EUS-FNB) baseia-se principalmente em vantagens percebidas em relação à PAAF, como maior precisão diagnóstica, obtenção de amostras que preservam a estrutura histológica e, assim, geração de tecido imunológico crítico para determinados diagnósticos.coloração especial [42].Uma revisão sistemática da literatura confirmou que as agulhas FNB (especialmente 22G) demonstram a maior eficiência na colheita de tecido de massas pancreáticas [43].Clinicamente, apenas um pequeno número de pacientes é elegível para cirurgia radical, e a maioria dos pacientes apresenta tumores inoperáveis no momento do diagnóstico inicial.Na prática clínica, apenas uma pequena proporção de pacientes é adequada para cirurgia radical porque a maioria dos pacientes apresenta tumores inoperáveis no momento do diagnóstico inicial.Após confirmação patológica por EUS-FNB e outros métodos, geralmente é escolhido o tratamento não cirúrgico padronizado, como a quimioterapia.Nosso programa de pesquisa subsequente é testar o modelo prognóstico deste estudo em coortes cirúrgicas e não cirúrgicas por meio de uma análise retrospectiva.
No geral, nosso estudo estabeleceu um novo modelo de risco prognóstico baseado em irlncRNA pareado, que mostrou valor prognóstico promissor em pacientes com câncer de pâncreas.Nosso modelo de risco prognóstico pode ajudar a diferenciar os pacientes com DAAP que são adequados para tratamento médico.
Os conjuntos de dados utilizados e analisados no presente estudo estão disponíveis no autor correspondente mediante solicitação razoável.
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Horário da postagem: 22 de setembro de 2023