Um professor universitário russo, na casa dos setenta anos, sofre de mieloma múltiplo avançado. Após passar por múltiplos tratamentos e duas recidivas de transplante autólogo, ele tomou conhecimento da terapia anticâncer de ponta CAR-T na China e viajou para lá para receber o tratamento com células CAR-T. Recebeu alta sem intercorrências após 13 dias de infusão. No último exame de acompanhamento, o médico já constatou remissão completa (RC).
A terapia CAR-T, ou terapia com células T com receptor de antígeno quimérico, representa um grande avanço na imunoterapia celular personalizada para o câncer. O processo envolve a coleta das células T do paciente, após a qual são realizadas modificações genéticas in vitro nessas células para aprimorar sua capacidade de reconhecer especificamente as células cancerígenas. Essas células T modificadas (ou seja, células CAR-T) são então infundidas de volta no paciente.
O KQ-2003 é um produto de terapia com células T CAR de alvo duplo BCMA/CD19, que utiliza a mais recente estrutura CAR paralela para aumentar a atividade e a persistência celular, e a estrutura CAR dupla atenua a evasão antigênica da terapia de alvo único.
Um estudo prospectivo iniciado pelo investigador (NCT04714827) na China tem como objetivo avaliar a segurança, a tolerabilidade e a eficácia preliminar das células CAR-T KQ-2003 em pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário (MMRR), particularmente naqueles com doença extramedular (DEM).
Método
Este estudo prospectivo, multicêntrico, aberto e de escalonamento de dose recrutou pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário (MMRR) com ≥1 linha de terapia prévia, incluindo inibidor de proteassoma (IP), imunomodulador (IMiD) e/ou anti-CD38. Os pacientes receberam linfodepleção com fludarabina (30 mg/m²/dia) e ciclofosfamida (300 mg/m²/dia) nos dias -5 a -3, seguida de uma única infusão intravenosa de células CAR-T KQ-2003 (dia 0) em três níveis de dose (ND) com base em um desenho padrão 3+3: ND1, ND2 ou ND3 (1,0, 2,0 ou 3,0 × 10⁶ células CAR+/kg). O objetivo foi avaliar a segurança, tolerabilidade, eficácia preliminar e características farmacocinéticas/farmacodinâmicas (PK/PD), além de determinar a dose máxima tolerada (DMT) e a toxicidade limitante da dose (TLD). A resposta hematológica foi avaliada de acordo com os critérios do IMWG e a doença residual mínima (DRM) por citometria de fluxo de nova geração (NGF). A doença extramedular (DEM) foi avaliada de acordo com os Critérios de Resposta PET de Refinamento da Proposta.
Resultados
Até a data de corte clínica de 25 de julho de 2024, 23 pacientes (52,2% do sexo masculino; mediana de idade de 64 anos (variação de 52 a 77 anos)) com mieloma múltiplo recidivado/refratário receberam KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 e 9 DL3). A mediana do tempo de seguimento foi de 13,7 meses (variação de 2,1 a 35,2 meses). Os pacientes haviam recebido uma mediana de 5 linhas de terapia prévias (variação de 2 a 11). 91,3% (21/23) eram triplamente refratários e 26,1% (6/23) penta-refratários. 65,2% (15/23) apresentavam perfil citogenético de alto risco/ultra-alto risco.
60,9% (14/23) dos pacientes apresentavam EMD na avaliação inicial, incluindo 7 casos extramedulares extraósseos (EM-E), 5 casos extramedulares relacionados ao osso (EM-B) e 2 pacientes com ambos.
No grupo EMD, 5 pacientes (5/14, 35,7%) não apresentaram indicadores hematológicos mensuráveis, e a resposta foi avaliada por PET-CT.
A taxa de resposta hematológica global (TRG) foi de 100,0% (18/18), com uma taxa de RC/RC de 88,9% (16/18) e uma taxa de RMVP de 11,1% (2/18). O tempo mediano para a primeira resposta foi de 1,2 meses (N=18, intervalo de 0,6 a 3,1 meses; 22,2% ≤1,0 mês), e o tempo mediano para RC/RC foi de 2,7 meses (N=16, intervalo de 0,6 a 9,1 meses; 50,0% ≤3,0 meses). Dos 19 pacientes avaliáveis para DRM, 100% apresentaram DRM negativa (10-5), e as taxas de DRM negativa em 6 e 12 meses foram de 80,0% (8/10) e 100,0% (3/3), respectivamente.
A taxa de resposta objetiva (TRO) avaliada por PET em pacientes com doença metastática extramedular (DME) foi de 85,7% (12/14), incluindo 64,3% (9/14) de resposta metabólica completa (RMC), 21,4% (3/14) de resposta metabólica parcial (RMP) e 14,3% (2/14) de doença metabólica estável (DME). Em 64,3% (9/14) e 50,0% (7/14) dos pacientes com DME, houve redução > 50% e > 75% no tamanho dos plasmocitomas de tecidos moles, respectivamente. Nos 5 pacientes com DME sem indicadores hematológicos mensuráveis, a TRO avaliada por PET foi de 80% (4/5) (2 RMC, 2 RMP e 1 DME).
A duração mediana da resposta (DOR) não foi atingida (NR). As taxas de sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) em 6 meses foram de 86,5% (73,4–100) e 86,2% (72,8–100), respectivamente, enquanto as taxas de SLP e SG em 12 meses foram de 75,3% (58,4–97,0) e 86,2% (72,8–100), respectivamente. A SLP e a SG medianas não foram atingidas.
No total, ocorreram 4 óbitos, incluindo 2 durante o estudo e avaliados como relacionados à terapia (ambos por pneumonia grave), e 2 óbitos relacionados à DP.
A síndrome de liberação de citocinas (CRS) e a síndrome neurológica induzida por contraste (ICANS) foram observadas em 21/23 (91,3%, grau 3/4 em 4,3%) e 5/23 (21,7%, grau 3/4 em 8,7%) dos pacientes, respectivamente. O tempo mediano para o início da CRS foi de 5 dias (variação de 1 a 9), com duração mediana de 4 dias (variação de 1 a 15). O tempo mediano para o início da ICANS foi de 10 dias (variação de 8 a 23), com duração mediana de 3 dias (variação de 1 a 9). Não foram observadas toxicidades limitantes da dose (DLTs).
A contagem de cópias (VCN) das células T CAR+ KQ-2003 mostrou que a Tmax mediana foi de 14,0, 11,5 e 9,0 dias nos níveis de dose 1 (DL1), 2 (DL2) e 3 (DL3), respectivamente. A Cmax mediana foi de 140,6, 168,2 e 83,9 cópias/µg de DNA, com longa duração de persistência. Entre os pacientes com acompanhamento de 6 e 12 meses, 66,7% (10/15) e 62,5% (5/8), respectivamente, apresentaram células T CAR+ detectáveis no sangue periférico.
Conclusões
A terapia CAR-T com alvo duplo em BCMA/CD19, KQ-2003, demonstrou resposta precoce, profunda e duradoura em pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário (MMRR), com segurança aceitável. Mais importante ainda, apresentou eficácia promissora em pacientes com doença extramedular (DEM), incluindo a DEM clinicamente refratária, o que justifica investigações adicionais.
Atualmente, existem muitos outros ensaios clínicos com terapias CAR-T em andamento na China, e estão em busca de pacientes. Para obter informações sobre novos medicamentos e tecnologias, entre em contato com o Departamento Internacional do Hospital Oncológico da Região Sul de Pequim.
Número de telefone: 4008803716
E-mail:myimmnet@163.com
Referências
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Data da publicação: 26/11/2024