Em 5 de março de 2025, a Ascentage Pharma anunciou que seu medicamento, olverembatinib, recebeu a designação de Terapia Inovadora (Breakthrough Therapy Designation - BTD) do Centro de Avaliação de Medicamentos (CDE) da Administração Nacional de Produtos Médicos da China (NMPA), para uso em combinação com quimioterapia de baixa intensidade como tratamento de primeira linha para pacientes recém-diagnosticados com leucemia linfoblástica aguda (LLA) com cromossomo Filadélfia positivo (Ph+).
Esta é a terceira Autorização Biotecnológica (BTD) concedida ao olverembatinib na China. A primeira BTD foi concedida em março de 2021 para o tratamento de pacientes com leucemia mieloide crônica em fase crônica (LMC-FC) resistentes e/ou intolerantes a inibidores de tirosina quinase (ITKs) de primeira e segunda geração; e a segunda BTD foi concedida em junho de 2023 para o tratamento de pacientes com tumor estromal gastrointestinal (GIST) deficiente em succinato desidrogenase (SDH) que receberam tratamento de primeira linha.
Anunciado na 66ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH): Segurança e eficácia do olverembatinib (HQP1351) combinado com lisaftoclax (APG-2575) em crianças e adolescentes com leucemia linfoblástica aguda recidivada/refratária com cromossomo Filadélfia positivo (LLA Ph R/R): primeiro relatório de um estudo de fase 1.
O olverembatinibe, um novo TKI de terceira geração, é bem tolerado e exerce forte e duradoura atividade antileucêmica em pacientes com LMC-FC extensamente pré-tratados, com ou sem mutação T315I. O lisaftoclax, um novo inibidor de BCL-2 em investigação, demonstrou benefícios antitumorais clínicos em pacientes com múltiplas neoplasias hematológicas. Atualmente, não existem opções de tratamento eficazes disponíveis para pacientes pediátricos com LLA Ph+ recidivante/refratária. Este estudo foi concebido para explorar a segurança, a eficácia e o perfil farmacocinético (FC) do olverembatinibe isoladamente ou em combinação com lisaftoclax em crianças e adolescentes com LLA Ph+ recidivante/refratária.
Este foi um estudo aberto de fase 1b (NCT05495035) que recrutou crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade com LLA Ph recidivante/refratária resistente ou intolerante a pelo menos um inibidor da tirosina quinase (ITK) (o uso prévio de ITKs não foi considerado se os pacientes apresentassem a mutação T315I). Os pacientes deveriam apresentar escore de desempenho de Karnofsky/Lansky e função orgânica adequados. Pacientes com distúrbios sintomáticos do sistema nervoso central ou sangramento significativo não relacionados à LLA Ph foram excluídos. O olverembatinibe foi administrado por via oral na dose equivalente a 40 mg para adultos (DEA) em dias alternados durante 2 semanas (Dias [D] 1-14), seguido pela mesma dose de olverembatinibe em combinação com lisaftoclax na dose atribuída de 200/400/600 mg (DEA) diariamente (QD) nos D13-42 (foi necessário um aumento gradual da dose de 3 dias entre os D13-15). Dexametasona 6 mg/m² 2 vezes ao dia foi administrada por via oral QD do D15 ao D42. Os desfechos primários incluíram avaliações de segurança, taxa de resposta global (TRG), taxa de negatividade para doença residual mensurável (DRM) e características farmacocinéticas (PK) do olverembatinibe isoladamente/em combinação com lisaftoclax.
De setembro de 2022 a junho de 2024, um total de 10 pacientes foram incluídos no estudo. A mediana (variação) da idade foi de 13,0 (11-15) anos, e 6 pacientes eram do sexo masculino. A mediana (variação) do peso corporal foi de 49,85 (35,9-86,0) kg. Nove (90,0%) pacientes expressaram o transcrito p190 e 1 paciente (10,0%) expressou o transcrito p210. Três pacientes apresentavam mutações no gene BCR-ABL1 [2, T315I; 1, F317L (c.951C>A)] no início do estudo. Após a descontinuação do estudo por um paciente devido a uma convulsão no Dia 1 do Curso 1 (D1C1), nove pacientes elegíveis foram incluídos no modelo de escalonamento de dose 3+3 (n = 6, recidivado/refratário; n = 3, intolerante): três pacientes em cada braço (A, B e C) com doses de lisaftoclax de 200, 400 e 600 mg (AED), respectivamente. Esses pacientes completaram 42 dias de tratamento e foram avaliados quanto aos desfechos primários. Seis dos dez pacientes apresentaram eventos adversos hematológicos emergentes do tratamento de grau ≥ 3, incluindo anemia (3/10), neutropenia (7/10) e trombocitopenia (3/10); um paciente apresentou aumento de alanina aminotransferase de grau 3, levando à descontinuação do tratamento, e um paciente apresentou uma convulsão no D1C1 (que também descontinuou o estudo). Entre os 6 pacientes avaliáveis para respostas morfológicas, as taxas de resposta objetiva (ORR) (remissão completa [RC] + RC com recuperação incompleta da contagem sanguínea), resposta parcial e ausência de resposta foram, respectivamente, 2 (33,3%), 2 (33,3%) e 2 (33,3%) ao final da monoterapia com olverembatinibe (FMO) e 5 (83,3%), 0 e 1 (16,7%) ao final do tratamento combinado com olverembatinibe e lisaftoclax (FTC). Cinco dos 7 pacientes avaliáveis atingiram negatividade para doença residual mínima (DRM), sendo 1 em FMO e 4 em FTC. Análises farmacocinéticas preliminares revelaram características farmacocinéticas semelhantes e exposição comparável entre as populações pediátrica e adulta para olverembatinibe e lisaftoclax. Não houve acúmulo significativo após doses múltiplas e nenhuma interação medicamentosa foi observada entre olverembatinibe e lisaftoclax.
Esses dados preliminares mostraram que o olverembatinibe em combinação com o lisaftoclax parece ser um regime seguro e eficaz em pacientes com LLA Ph 3 recidivada/refratária. Esse regime resultou em taxas de RC promissoras sem quimioterapia intensiva ou imunoterapia. O estudo está atualmente na fase de expansão de dose.
Atualmente, ainda existem muitos ensaios clínicos de novas tecnologias anticancerígenas em andamento na China, buscando pacientes. Para obter informações sobre novos medicamentos e tecnologias, entre em contato com o Departamento Internacional do Hospital Oncológico da Região Sul de Pequim.
Número de telefone: 4008803716
Email：myimmnet@163.com
Referências
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
2.发现和开发一流的小分子癌症疗法的领导者 - (ascentage.com)
Data da publicação: 12/03/2025